szcepionki skład i bezpieczeństwo

Skład i bezpieczeństwo szczepionek

Zapobieganie chorobom poprzez szczepienia owocuje zmniejszeniem częstooeci występowania

chorób w danej populacji i przynosi duże oszczędnooeci. Nadal nie wyprodukowano

szczepionki w 100 proc. skutecznej i bezpiecznej, choć naukowcy ca-

ły czas do tego dążą. Poważne odczyny poszczepienne po szczepionkach zarejestrowanych

w Polsce zdarzają się niezwykle rzadko. Działanie szczepionki często

nakłada się na objawy choroby, dlatego trudno jest ustalić dokładną częstooeć odczynów

niepożądanych. Również techniki produkcji szczepionek zmieniają się każ-

dego roku i są różne u poszczególnych producentów, stąd trudnooeci w opracowaniu

uniwersalnych programów badań, które porównują i okreoelają bezpieczeństwo

preparatów. Szczepionka przeciw tężcowi nie jest tą sprzed 50 lat. Białko jaja kurzego

używane przy produkcji szczepionki przeciw grypie różni się znacznie każdego

roku i u różnych producentów. Szczepionkę przeciw błonicy Japończycy pozbawili

żelatyny, zaoe do szczepionki przeciw odrze używają innej i mniej immunogennej

[1]. W dostępnych szczepionkach, poza antygenami, znajdują się również adjuwanty,

stabilizatory, antybiotyki i inne. Każdy z tych składników może być przyczyną niepożądanych odczynów poszczepiennych.

 

Składniki każdej szczepionki wyszczególnione

są w ulotce umieszczonej w opakowaniu. Takie same

szczepionki produkowane przez różne firmy

mogą różnić się aktywnooecią, jak też zawartooecią

nieczynnych składników (sól fizjologiczna, formalina,

inne).

Główne składniki szczepionek dzieli

się na 4 grupy:

I antygeny,

II zawiesina,

III konserwanty, antybiotyki i stabilizatory

(pełnią zbliżoną funkcję),

IV adjuwanty [2].

I Antygeny – dają odpornooeć czynną. Są to

białka, wielocukry, kwasy nukleinowe patogenu,

które w szczepionkach stanowią również składow

ą złożonych cząstek, atenuowanych wirusów, zabitych

bakterii [3].

II Zawiesina – (woda do iniekcji lub sól fizjologiczna

lub złożona płynna hodowla tkankowa)

może zawierać białka lub inne składniki pochodz

ące z pożywki lub biologicznego układu, w którym

szczepionka jest produkowana (białko jaja

kurzego, antygeny jaja, żelatyna, hodowla tkankowa

namnażająca antygen i inne). Białko jaja kurzego

jest składnikiem szczepionek powstających

z użyciem zarodków kurzych (odra, oewinka, żółta

febra, grypa). W bardzo rzadkich przypadkach

szczepionki te mogą wyzwalać odczyn anafilaktyczny

lub inne objawy nadwrażliwooeci [3]. Osoby,

które przebyły reakcję anafilaktyczną po zjedzeniu

jaja nie powinny otrzymać wymienionych

szczepionek. Należy jednak pamiętać, że niektóre

szczepionki przeciw odrze i oewince otrzymywane

są z użyciem hodowli fibroblastów zarodków kurzych;

niosą one znikome ryzyko reakcji anafilaktycznych

u osób z nadwrażliwooecią na białko jaja

kurzego [4]. Obserwowane reakcje na szczepionki

zawierające białko jaja kurzego najczęoeciej

związane są z reakcją nadwrażliwooeci na żelatynę

i rzadko są typu anafilaktycznego [5, 6]. Dlatego,

w odróżnieniu od pacjentów po reakcjach anafilaktycznych,

ci z atopowym zapaleniem skóry

o niewielkim lub oerednim nasileniu zmian i z dodatnimi

reakcjami w testach alergicznych z żelatyn

ą, mają wykonywane szczepienia pełną dawką

szczepionki [7].

Niemal 6 proc. osób, które otrzymały dawkę

przypominającą szczepionki przeciw woeciekliŸnie

przechodzi chorobę posurowiczą, która jest wynikiem

uczulenia na ludzkie albuminy, ulegające

przemianom chemicznym pod wpływem substancji

używanych do inaktywacji wirusa w procesie

otrzymywania szczepionki [8].

III Konserwanty, stabilizatory i antybiotyki.

OEladowe ilooeci pierwiastków lub związków chemicznych

(rtęci = tiomersal, preparaty immunoglobulin)

i pewne antybiotyki (neomycyna,

streptomycyna) są składnikami zapobiegającymi

rozwojowi bakterii lub stabilizują antygen, przez

co czynią szczepionkę termostabilną. Reakcje

alergiczne na te związki zdarzają się niezwykle

rzadko, dotyczą osób uczulonych na te składniki

szczepionki.

 

 

Konserwanty dodawane są do szczepionki, gdy

jest ryzyko zanieczyszczenia produktu (np. fenol

do opakowań wielodawkowych). Poza fenolem inny

środek konserwujący to tiomersal = etylen rtęci,

powszechnie używany przez 30 lat. Nie obserwuje

się niepożądanych reakcji alergicznych typu

pierwszego po szczepionkach zawierających rtęć,

nawet wtedy, gdy alergiczne testy skórne z tym

związkiem są dodatnie. Nadwrażliwooeć na ten

składnik szczepionki jest zwykle typu póŸnego

i nie jest to przeciwwskazanie do podawania tego

typu szczepionek. Jednak Departament Kontroli

Żywnooeci i Leków (FDA) w 1997 r. wydał zalecenie

usunięcia związków rtęci ze szczepionek powszechnie

stosowanych w USA. Takie stanowisko

FDA podyktowane było wynikiem analizy ryzyka

przekroczenia dopuszczalnych stężeń rtęci po wielokrotnym

podaniu szczepionki. U niemowląt matek

zakażonych wzw B po podaniu szczepienia

przeciw wzw B, odnotowano przekroczenie dopuszczalnych

stężeń rtęci, w wyniku czego USA

zaniechało podawania szczepień aż do czasu wprowadzenia

na rynki szczepionki wolnej od tiomersalu.

 

 

Ta decyzja doprowadziła do wzrostu zachorowań

na wzw B woeród noworodków w USA.

Wkrótce (2000 r.) ACIP, wspólnie z innymi medycznymi

przedstawicielstwami, wydał ooewiadczenie,

w którym podkreoelono koniecznooeć kontynuowania

szczepień szczepionkami zawierającymi

tiomersal do czasu otrzymania nowych, wolnych

od tego związku. Nadal tiomersal jest uprzywilejowany,

chociaż zgodnie z zapowiedziami, OEwiatowa

Organizacja Zdrowia (WHO) swoje preferencje

przeniesie z czasem na inny, równie skuteczny

stabilizator, gdy tylko znajdzie się on w powszechnym

użyciu [1]. Czy tiomersal jest szkodliwy?

Liczne badania pokazują, że limity stężeń w organizmie

człowieka dotyczą metylenu rtęci, a nie etylenu,

który zawarty jest w tiomersalu. Badania

wskazują, iż ze szkodliwym wpływem rtęci na organizm

spotykamy się po ekspozycji wielokrotnie

wyższej niż ta po szczepieniu. Inne badanie, pokazuj

ące wpływ rtęci po spożyciu zanieczyszczonych

ryb przez ciężarne kobiety, wykazało szkodliwy

wpływ tego pierwiastka na płód [9].

W szczepionkach złożonych, konserwant i stabilizator

dodany do jednej ze składowych wpływa

na działanie innych, np. tiomersal osłabia działanie

inaktywowanej szczepionki polio kiedy jest składow

ą złożonej: polio+tężec+błonica+adsorbowany

krztusiec [10].

 

Jednak po szczepieniu pierwotnym

(3 dawki) uzyskuje się oczekiwany ochronny

poziom przeciwciał przeciw wirusowi polio [11].

W opakowaniach jednodawkowych unika się dodawania

konserwantów do szczepionek [3].

Stabilizatory zapewniają stabilnooeć szczepionki,

czyli opornooeć na zmiany, co czyni ją bezpieczn

ą i immunogenną. W wielu regionach oewiata niemo

żliwe jest zachowanie zimnego łańcucha podczas

przechowywania szczepionek, dlatego też szczepionki

muszą być termostabilne. Stosowane stabilizatory

to: MgCl2, MgSo4, laktoza, sorbitol, żelatyna,

mleko, albuminy, maltoza, miód, histydyna,

heparyna, dekstroza, sacharoza, glicerol [12]. Sole

magnezu w największym stopniu spooeród innych

stabilizatorów, czynią szczepionkę termostabiln

ą. Dodane do antygenów polio i odry, dały

szczepionki, które mogą być stosowane w krajach

tropikalnych [13]. Niektóre szczepionki żywe

(odra, oewinka, różyczka, żółta febra, ospa wietrzna)

zawierają żelatynę, która jest substancją stabilizuj

ącą. Osoby, które przebyły reakcje anafilaktyczn

ą po zjedzeniu żelatyny, mogą dooewiadczyć

tych samych reakcji po zastosowaniu szczepionki

z tym stabilizatorem. Poszukiwano związków pomiędzy

żelatyną pochodzenia wołowego a chorobą Creutzfeldta-Jackoba. Należy pamiętać, że

szczepionki zawierające składniki pochodzenia

zwierzęcego przygotowywane są na podstawie

wszechstronnych badań materiałów biologicznych,

w tym na obecnooeć prionów [14].

Aktualnie rozważa się zastąpienie produktów

zwierzęcych nowymi stabilizatorami (aminokwasy,

polisacharydy i sole) [3].

Antybiotyki (neomycyna, streptomycyna, polimyksyna

B) w oeladowych ilooeciach stosuje się do

produkcji szczepionek wirusowych, w celu zredukowania

lub osłabienia wzrostu zanieczyszczeń zewnętrznych,

które mogą wtargnąć w każdym etapie

namnażania wirusa. Większooeć reakcji alergicznych

na neomycynę to reakcje póŸne typu IV

wg Arthusa ze swędzącą, grudkowo-plamistą wysypk

ą na podłożu rumieniowym, która występuje

po 48–72 godz. w miejscu podania szczepionki.

Taka reakcja typu póŸnego nie jest przeciwwskazaniem

do dalszego stosowania szczepionki. Jednak

osoby, które w przeszłooeci miały odczyny anafilaktyczne

po antybiotyku zastosowanym w szczepionce,

nie mogą stosować szczepionek

zawierających ten antybiotyk [15].

 

 

Dla szczepionek zawierających oczyszczone plazmidy

DNA markerem odróżniającym od innych

jest opornooeć na antybiotyki zawartych w niej mikroorganizmów.

Zgodnie z zaleceniami FDA,

w procesie powstawania plazmidów DNA zabrania

się używania penicyliny i innych antybiotyków

beta-laktamowych, z uwagi na możliwooeć wystą-

pienia silnych reakcji niepożądanych. Antybiotyki

zalecane to kanamycyna i neomycyna [3, 16].

IV Adjuwanty. Antygeny w stosowanych szczepionkach

mają różną immunogennooeć. Małe peptydy

i oczyszczone polisacharydy charakteryzują

się małą immunogennooecią. Aby spełniały swe zadanie

kliniczne, jedne z nich zostały połączone

z immunogennym białkiem (szczepionki skoniugowane),

do innych dodano adjuwant. Adjuwanty

używane są od początku XX w., jednak mechanizmy

ich działania nadal nie są do końca poznane.

Wiele substancji mających właoeciwooeci adjuwantów

(związki glinu, emulsje oleiste, oczyszczone

lipopolisacharydy, peptydy, liposomy, oczyszczone

saponiny, związki polimeryczne) poddaje się cią-

głym badaniom, oceniającym ich właoeciwooeci [3,

17]. Adjuwanty mineralne i z olejów rooelinnych

próbowano zastosować w szczepionkach przeznaczonych

dla ludzi, jednak z uwagi na dużą liczbę

miejscowych odczynów (nawet ropnie) i poważne

reakcje ogólne (możliwooeć nowotworzenia), nie

zostały dopuszczone przez FDA. Aż do chwili

obecnej, rolę adjuwantów spełniają głównie związki

glinu. Są one używane powszechnie jako czynniki

wzmacniające immunogennooeć antygenu, wyd

łużają też czas działania szczepionek, poprzez adsorpcję

rozpuszczalnego toksoidu na cząsteczkach

adjuwantu (efekt precypitacji), umożliwiającą uzyskanie

zjawiska depot antygenu w miejscu podania,

co prowadzi do przedłużonego uwalniania toksoidu

z tkanki [18, 19].

 

Związki glinu wzmacniają

immunogennooeoeć szczególnie tych antygenów, które

zawierają inaktywowane (zabite) mikroorganizmy

(np. wzw B, błonica, tężec). W ciągu ostatnich

5 lat francuscy badacze zidentyfikowali kilka

przypadków nowego, wyróżniającego się obrazem

histopatologicznym zespołu zwanego MMF (makrofagowe

zapalenie powięzi i mięoeni). W badaniu

pobranej tkanki znajduje się wiele makrofagów,

w których widoczne są liczne kryształki glinu.

Wydaje się najbardziej prawdopodobne, że

złogi glinu to adjuwant pochodzący ze szczepionek.

 

 

Jednak trudno jest wyjaoenić, co sprawia, że są

one odpowiedzialne za niespecyficzny, uogólniony

obraz choroby: ból mięoeni, stawów i słabooeć mięoeni

[5, 20, 21]. Przeprowadzone dotychczas badania

kliniczne, pochodzące z jednego ooerodka, dalekie

są od udowodnienia działań ogólnych zarówno wodorotlenku

glinu, jak i fosforanu glinu. Obecnie

prowadzone są badania kliniczne oceniające skutecznooeć

i bezpieczeństwo innych adjuwantów [2,

22] (3-deacylowany monofosforyl lipidu A z aluminium

to nowe połączenie dające adjuwant, który

w rekombinowanej szczepionce przeciw wzw B

daje szybszą odpowiedŸ i wyższe oerednie geometryczne

stężenia przeciwciał niż szczepionka z aluminium).

Na podstawie wyników badań klinicznych

można sądzić, że szczepionka ta wzbudzi odpornooeć

u osób, które tej odpornooeci nie uzyskały

po stosowanej konwencjonalnej szczepionce [23].

Również obiecujące są wyniki badań klinicznych

ze szczepionką przeciw grypie zawierającą nowy

adjuwant (skwalen z emulsją); wzbudza ona silniej

odpornooeć u osób starszych niż szczepionka

bez adjuwantu [24].

 

Piśmiennictwo

1. Crockett RE, Lockey RF.

Vaccine hypersensitivity.

Immunol

Allergy Clin North Am 2001; 21 (4): 7007-743.

2. AAP 2000 Red Book:

Report of the Committee on Infectious

Disease,

25th ed., Copyright 2000.

3. Md Plotkin

. Vaccines. 3rd

ed., Copyright 1999; W. B. Saunders

Company.

4. Contani A, Serra A, Arese G, et al.

Allergic reactions to

MMR vaccines in agg- and non agg-sensitive children: A continuing

controversy.

Pediatric Asthma Allergy Immunol 1995;

9: 7-14.

5. Kelso JM, Jones RT, Yungingingen IW.

Anaphylaxis to measles,

mumps and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin.

Allergy

Clin Immunol 1993; 91: 867-72.

6. Sakaguchi M, Nakayama T, Inonye S.

IgE antibody to gelatin

in children with immediete-type reactions to measles and

mumps vaccines.

J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 563-5.

7. Taniguchi K, Fujisawo T, Ihara T, et al.

Gelatin-induced Tcell

activation in children with nonanaphylactic-type reactions to

vaccines containing gelatin.

J Allergy Clin Immunol 1998;

102: 1028-32.

8. Anderson MC, Baer H, Frazier SJ, Quinnan IV.

The role of

specific IgE and beta-propiolactone in reactions resulting from booster

doses of human diploid cell rabies vaccine.

J Allergy Clin

Immunol 1987; 80: 861-8.

9. Chen RT, DeStefano F, Pless R, et al.

Challenges and Controversies

in Immunization Safety

. Infect Dis Clin North Am

2001; 15 (1): 21-39.

10. Guidance for Industry for the Evaluation of Combination

Vaccines for Preventable Diseases: P

roduction, testing and Clinical

Studies.

Washington, DC, U. S. Department of Health

and Human Services, Food and Drug Administration, Center

for Biologics Evaluation and Research 1997; pp. 1-4.

11. Pac M, Bernatowska E, Gut Wi wsp.

Efektywnooeć i bezpieczeństwo

szczepionki Tetracoq

. Przegląd Pediatryczny 2002;

30, 4: 288-91.

12. Barbour EK.

Evaluation of 12 stabilizers in a developed attenuated

Salmonella Enteritidis vaccine.

Vaccine 2002; 20 (17-18):

2249-53.

13. Gradon J, Lutwick L.

Maintaining and enhancing vaccine

immunogenicity.

Infect Dis Clin North Am 1999; 13 (1):

39-60.

14. Pharmaceutical products [draft proposal] pharmaceutical

Research and manufacturers of America Bovine Spongiform

Encephalopathy Committee, May 21, 1997.

15. Centers for Disease Control and Prevention: General recommendations

on immunization. Recommendations of the

Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)

MMWR 43 (RR-01): 1-38, 1994.

16. Halsey Neal A.

The science of evaluation of adverse events associated

with vaccination.

Seminars in Pediatric Infectious Diseases.

July 2002; 13 (3): 205-16.

17. Clements CJ, Griffiths E.

The global impact of vaccines containing

aluminium adjuvants.

Vaccine 2002; 20: S24-S33.

18. O’Hagan DT, MAc Kichan ML, Singh M. Biomolecular

Engineering 2001; 18: 69-85.

19. Hunter RL.

Overview of vaccine adjuvants: present and future.

Vaccine 2002; 20: S7-S12.

20. Cherin P, Authier FJ, Gherard RK, et al.

Gallium-67 scintigraphy

in macrophagic myofasciitis.

Arthritis Rheum 2000;

43 (7): 1520-6.

21. Gherardi RK, et al.

Macrophagic myofasciitis: an emerging entity

.

Lancet 1998; 352 (9125): 347-52.

22. Mendel:

Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed.,

Copyright 2000 Churchill Livingstone, Inc.

23. Thoelen S, DeClercq N, Tormeporth N, et al.

A prophylactic

hepatitis B vaccine with a novel adjuvant system.

Vaccine

2001; 19: 2400-3.

24

. Podda A.:

the adjuwvanted influenza vaccines novel adjuvants:

experience with the MF59-adjuvanted vaccine.

Vaccine 2001;

19: 2673-80.

Słownik skrótów i terminów

DT – toksoid błoniczy

TT – toksoid tężcowy

TP – toksoid krztuoecowy

PT – toksyna krztuoecowa

PRN – pertaktyna

FHA – fitohemaglutyninia

HBsAg – antygen wirusa hepatitis

PRP – fosforan polirybozytorybitolu (powierzchniowy

antygen Hib)

DTPw – błonica, tężec, acelularny krztusiec

DTPa – błonica, tężec, acelularny krztusiec

toksoid – odzjadliwiona toksyna

Materiały służa informacji z Przewodnika lakarza