Skład i bezpieczeństwo szczepionek
Zapobieganie chorobom poprzez szczepienia owocuje zmniejszeniem częstooeci występowania
chorób w danej populacji i przynosi duże oszczędnooeci. Nadal nie wyprodukowano
szczepionki w 100 proc. skutecznej i bezpiecznej, choć naukowcy ca-
ły czas do tego dążą. Poważne odczyny poszczepienne po szczepionkach zarejestrowanych
w Polsce zdarzają się niezwykle rzadko. Działanie szczepionki często
nakłada się na objawy choroby, dlatego trudno jest ustalić dokładną częstooeć odczynów
niepożądanych. Również techniki produkcji szczepionek zmieniają się każ-
dego roku i są różne u poszczególnych producentów, stąd trudnooeci w opracowaniu
uniwersalnych programów badań, które porównują i okreoelają bezpieczeństwo
preparatów. Szczepionka przeciw tężcowi nie jest tą sprzed 50 lat. Białko jaja kurzego
używane przy produkcji szczepionki przeciw grypie różni się znacznie każdego
roku i u różnych producentów. Szczepionkę przeciw błonicy Japończycy pozbawili
żelatyny, zaoe do szczepionki przeciw odrze używają innej i mniej immunogennej
[1]. W dostępnych szczepionkach, poza antygenami, znajdują się również adjuwanty,
stabilizatory, antybiotyki i inne. Każdy z tych składników może być przyczyną niepożądanych odczynów poszczepiennych.
Składniki każdej szczepionki wyszczególnione
są w ulotce umieszczonej w opakowaniu. Takie same
szczepionki produkowane przez różne firmy
mogą różnić się aktywnooecią, jak też zawartooecią
nieczynnych składników (sól fizjologiczna, formalina,
inne).
Główne składniki szczepionek dzieli
się na 4 grupy:
I antygeny,
II zawiesina,
III konserwanty, antybiotyki i stabilizatory
(pełnią zbliżoną funkcję),
IV adjuwanty [2].
I Antygeny – dają odpornooeć czynną. Są to
białka, wielocukry, kwasy nukleinowe patogenu,
które w szczepionkach stanowią również składow
ą złożonych cząstek, atenuowanych wirusów, zabitych
bakterii [3].
II Zawiesina – (woda do iniekcji lub sól fizjologiczna
lub złożona płynna hodowla tkankowa)
może zawierać białka lub inne składniki pochodz
ące z pożywki lub biologicznego układu, w którym
szczepionka jest produkowana (białko jaja
kurzego, antygeny jaja, żelatyna, hodowla tkankowa
namnażająca antygen i inne). Białko jaja kurzego
jest składnikiem szczepionek powstających
z użyciem zarodków kurzych (odra, oewinka, żółta
febra, grypa). W bardzo rzadkich przypadkach
szczepionki te mogą wyzwalać odczyn anafilaktyczny
lub inne objawy nadwrażliwooeci [3]. Osoby,
które przebyły reakcję anafilaktyczną po zjedzeniu
jaja nie powinny otrzymać wymienionych
szczepionek. Należy jednak pamiętać, że niektóre
szczepionki przeciw odrze i oewince otrzymywane
są z użyciem hodowli fibroblastów zarodków kurzych;
niosą one znikome ryzyko reakcji anafilaktycznych
u osób z nadwrażliwooecią na białko jaja
kurzego [4]. Obserwowane reakcje na szczepionki
zawierające białko jaja kurzego najczęoeciej
związane są z reakcją nadwrażliwooeci na żelatynę
i rzadko są typu anafilaktycznego [5, 6]. Dlatego,
w odróżnieniu od pacjentów po reakcjach anafilaktycznych,
ci z atopowym zapaleniem skóry
o niewielkim lub oerednim nasileniu zmian i z dodatnimi
reakcjami w testach alergicznych z żelatyn
ą, mają wykonywane szczepienia pełną dawką
szczepionki [7].
Niemal 6 proc. osób, które otrzymały dawkę
przypominającą szczepionki przeciw woeciekliŸnie
przechodzi chorobę posurowiczą, która jest wynikiem
uczulenia na ludzkie albuminy, ulegające
przemianom chemicznym pod wpływem substancji
używanych do inaktywacji wirusa w procesie
otrzymywania szczepionki [8].
III Konserwanty, stabilizatory i antybiotyki.
OEladowe ilooeci pierwiastków lub związków chemicznych
(rtęci = tiomersal, preparaty immunoglobulin)
i pewne antybiotyki (neomycyna,
streptomycyna) są składnikami zapobiegającymi
rozwojowi bakterii lub stabilizują antygen, przez
co czynią szczepionkę termostabilną. Reakcje
alergiczne na te związki zdarzają się niezwykle
rzadko, dotyczą osób uczulonych na te składniki
szczepionki.
Konserwanty dodawane są do szczepionki, gdy
jest ryzyko zanieczyszczenia produktu (np. fenol
do opakowań wielodawkowych). Poza fenolem inny
środek konserwujący to tiomersal = etylen rtęci,
powszechnie używany przez 30 lat. Nie obserwuje
się niepożądanych reakcji alergicznych typu
pierwszego po szczepionkach zawierających rtęć,
nawet wtedy, gdy alergiczne testy skórne z tym
związkiem są dodatnie. Nadwrażliwooeć na ten
składnik szczepionki jest zwykle typu póŸnego
i nie jest to przeciwwskazanie do podawania tego
typu szczepionek. Jednak Departament Kontroli
Żywnooeci i Leków (FDA) w 1997 r. wydał zalecenie
usunięcia związków rtęci ze szczepionek powszechnie
stosowanych w USA. Takie stanowisko
FDA podyktowane było wynikiem analizy ryzyka
przekroczenia dopuszczalnych stężeń rtęci po wielokrotnym
podaniu szczepionki. U niemowląt matek
zakażonych wzw B po podaniu szczepienia
przeciw wzw B, odnotowano przekroczenie dopuszczalnych
stężeń rtęci, w wyniku czego USA
zaniechało podawania szczepień aż do czasu wprowadzenia
na rynki szczepionki wolnej od tiomersalu.
Ta decyzja doprowadziła do wzrostu zachorowań
na wzw B woeród noworodków w USA.
Wkrótce (2000 r.) ACIP, wspólnie z innymi medycznymi
przedstawicielstwami, wydał ooewiadczenie,
w którym podkreoelono koniecznooeć kontynuowania
szczepień szczepionkami zawierającymi
tiomersal do czasu otrzymania nowych, wolnych
od tego związku. Nadal tiomersal jest uprzywilejowany,
chociaż zgodnie z zapowiedziami, OEwiatowa
Organizacja Zdrowia (WHO) swoje preferencje
przeniesie z czasem na inny, równie skuteczny
stabilizator, gdy tylko znajdzie się on w powszechnym
użyciu [1]. Czy tiomersal jest szkodliwy?
Liczne badania pokazują, że limity stężeń w organizmie
człowieka dotyczą metylenu rtęci, a nie etylenu,
który zawarty jest w tiomersalu. Badania
wskazują, iż ze szkodliwym wpływem rtęci na organizm
spotykamy się po ekspozycji wielokrotnie
wyższej niż ta po szczepieniu. Inne badanie, pokazuj
ące wpływ rtęci po spożyciu zanieczyszczonych
ryb przez ciężarne kobiety, wykazało szkodliwy
wpływ tego pierwiastka na płód [9].
W szczepionkach złożonych, konserwant i stabilizator
dodany do jednej ze składowych wpływa
na działanie innych, np. tiomersal osłabia działanie
inaktywowanej szczepionki polio kiedy jest składow
ą złożonej: polio+tężec+błonica+adsorbowany
krztusiec [10].
Jednak po szczepieniu pierwotnym
(3 dawki) uzyskuje się oczekiwany ochronny
poziom przeciwciał przeciw wirusowi polio [11].
W opakowaniach jednodawkowych unika się dodawania
konserwantów do szczepionek [3].
Stabilizatory zapewniają stabilnooeć szczepionki,
czyli opornooeć na zmiany, co czyni ją bezpieczn
ą i immunogenną. W wielu regionach oewiata niemo
żliwe jest zachowanie zimnego łańcucha podczas
przechowywania szczepionek, dlatego też szczepionki
muszą być termostabilne. Stosowane stabilizatory
to: MgCl2, MgSo4, laktoza, sorbitol, żelatyna,
mleko, albuminy, maltoza, miód, histydyna,
heparyna, dekstroza, sacharoza, glicerol [12]. Sole
magnezu w największym stopniu spooeród innych
stabilizatorów, czynią szczepionkę termostabiln
ą. Dodane do antygenów polio i odry, dały
szczepionki, które mogą być stosowane w krajach
tropikalnych [13]. Niektóre szczepionki żywe
(odra, oewinka, różyczka, żółta febra, ospa wietrzna)
zawierają żelatynę, która jest substancją stabilizuj
ącą. Osoby, które przebyły reakcje anafilaktyczn
ą po zjedzeniu żelatyny, mogą dooewiadczyć
tych samych reakcji po zastosowaniu szczepionki
z tym stabilizatorem. Poszukiwano związków pomiędzy
żelatyną pochodzenia wołowego a chorobą Creutzfeldta-Jackoba. Należy pamiętać, że
szczepionki zawierające składniki pochodzenia
zwierzęcego przygotowywane są na podstawie
wszechstronnych badań materiałów biologicznych,
w tym na obecnooeć prionów [14].
Aktualnie rozważa się zastąpienie produktów
zwierzęcych nowymi stabilizatorami (aminokwasy,
polisacharydy i sole) [3].
Antybiotyki (neomycyna, streptomycyna, polimyksyna
B) w oeladowych ilooeciach stosuje się do
produkcji szczepionek wirusowych, w celu zredukowania
lub osłabienia wzrostu zanieczyszczeń zewnętrznych,
które mogą wtargnąć w każdym etapie
namnażania wirusa. Większooeć reakcji alergicznych
na neomycynę to reakcje póŸne typu IV
wg Arthusa ze swędzącą, grudkowo-plamistą wysypk
ą na podłożu rumieniowym, która występuje
po 48–72 godz. w miejscu podania szczepionki.
Taka reakcja typu póŸnego nie jest przeciwwskazaniem
do dalszego stosowania szczepionki. Jednak
osoby, które w przeszłooeci miały odczyny anafilaktyczne
po antybiotyku zastosowanym w szczepionce,
nie mogą stosować szczepionek
zawierających ten antybiotyk [15].
Dla szczepionek zawierających oczyszczone plazmidy
DNA markerem odróżniającym od innych
jest opornooeć na antybiotyki zawartych w niej mikroorganizmów.
Zgodnie z zaleceniami FDA,
w procesie powstawania plazmidów DNA zabrania
się używania penicyliny i innych antybiotyków
beta-laktamowych, z uwagi na możliwooeć wystą-
pienia silnych reakcji niepożądanych. Antybiotyki
zalecane to kanamycyna i neomycyna [3, 16].
IV Adjuwanty. Antygeny w stosowanych szczepionkach
mają różną immunogennooeć. Małe peptydy
i oczyszczone polisacharydy charakteryzują
się małą immunogennooecią. Aby spełniały swe zadanie
kliniczne, jedne z nich zostały połączone
z immunogennym białkiem (szczepionki skoniugowane),
do innych dodano adjuwant. Adjuwanty
używane są od początku XX w., jednak mechanizmy
ich działania nadal nie są do końca poznane.
Wiele substancji mających właoeciwooeci adjuwantów
(związki glinu, emulsje oleiste, oczyszczone
lipopolisacharydy, peptydy, liposomy, oczyszczone
saponiny, związki polimeryczne) poddaje się cią-
głym badaniom, oceniającym ich właoeciwooeci [3,
17]. Adjuwanty mineralne i z olejów rooelinnych
próbowano zastosować w szczepionkach przeznaczonych
dla ludzi, jednak z uwagi na dużą liczbę
miejscowych odczynów (nawet ropnie) i poważne
reakcje ogólne (możliwooeć nowotworzenia), nie
zostały dopuszczone przez FDA. Aż do chwili
obecnej, rolę adjuwantów spełniają głównie związki
glinu. Są one używane powszechnie jako czynniki
wzmacniające immunogennooeć antygenu, wyd
łużają też czas działania szczepionek, poprzez adsorpcję
rozpuszczalnego toksoidu na cząsteczkach
adjuwantu (efekt precypitacji), umożliwiającą uzyskanie
zjawiska depot antygenu w miejscu podania,
co prowadzi do przedłużonego uwalniania toksoidu
z tkanki [18, 19].
Związki glinu wzmacniają
immunogennooeoeć szczególnie tych antygenów, które
zawierają inaktywowane (zabite) mikroorganizmy
(np. wzw B, błonica, tężec). W ciągu ostatnich
5 lat francuscy badacze zidentyfikowali kilka
przypadków nowego, wyróżniającego się obrazem
histopatologicznym zespołu zwanego MMF (makrofagowe
zapalenie powięzi i mięoeni). W badaniu
pobranej tkanki znajduje się wiele makrofagów,
w których widoczne są liczne kryształki glinu.
Wydaje się najbardziej prawdopodobne, że
złogi glinu to adjuwant pochodzący ze szczepionek.
Jednak trudno jest wyjaoenić, co sprawia, że są
one odpowiedzialne za niespecyficzny, uogólniony
obraz choroby: ból mięoeni, stawów i słabooeć mięoeni
[5, 20, 21]. Przeprowadzone dotychczas badania
kliniczne, pochodzące z jednego ooerodka, dalekie
są od udowodnienia działań ogólnych zarówno wodorotlenku
glinu, jak i fosforanu glinu. Obecnie
prowadzone są badania kliniczne oceniające skutecznooeć
i bezpieczeństwo innych adjuwantów [2,
22] (3-deacylowany monofosforyl lipidu A z aluminium
to nowe połączenie dające adjuwant, który
w rekombinowanej szczepionce przeciw wzw B
daje szybszą odpowiedŸ i wyższe oerednie geometryczne
stężenia przeciwciał niż szczepionka z aluminium).
Na podstawie wyników badań klinicznych
można sądzić, że szczepionka ta wzbudzi odpornooeć
u osób, które tej odpornooeci nie uzyskały
po stosowanej konwencjonalnej szczepionce [23].
Również obiecujące są wyniki badań klinicznych
ze szczepionką przeciw grypie zawierającą nowy
adjuwant (skwalen z emulsją); wzbudza ona silniej
odpornooeć u osób starszych niż szczepionka
bez adjuwantu [24].
Piśmiennictwo
1. Crockett RE, Lockey RF.
Vaccine hypersensitivity.
Immunol
Allergy Clin North Am 2001; 21 (4): 7007-743.
2. AAP 2000 Red Book:
Report of the Committee on Infectious
Disease,
25th ed., Copyright 2000.
3. Md Plotkin
. Vaccines. 3rd
ed., Copyright 1999; W. B. Saunders
Company.
4. Contani A, Serra A, Arese G, et al.
Allergic reactions to
MMR vaccines in agg- and non agg-sensitive children: A continuing
controversy.
Pediatric Asthma Allergy Immunol 1995;
9: 7-14.
5. Kelso JM, Jones RT, Yungingingen IW.
Anaphylaxis to measles,
mumps and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin.
Allergy
Clin Immunol 1993; 91: 867-72.
6. Sakaguchi M, Nakayama T, Inonye S.
IgE antibody to gelatin
in children with immediete-type reactions to measles and
mumps vaccines.
J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 563-5.
7. Taniguchi K, Fujisawo T, Ihara T, et al.
Gelatin-induced Tcell
activation in children with nonanaphylactic-type reactions to
vaccines containing gelatin.
J Allergy Clin Immunol 1998;
102: 1028-32.
8. Anderson MC, Baer H, Frazier SJ, Quinnan IV.
The role of
specific IgE and beta-propiolactone in reactions resulting from booster
doses of human diploid cell rabies vaccine.
J Allergy Clin
Immunol 1987; 80: 861-8.
9. Chen RT, DeStefano F, Pless R, et al.
Challenges and Controversies
in Immunization Safety
. Infect Dis Clin North Am
2001; 15 (1): 21-39.
10. Guidance for Industry for the Evaluation of Combination
Vaccines for Preventable Diseases: P
roduction, testing and Clinical
Studies.
Washington, DC, U. S. Department of Health
and Human Services, Food and Drug Administration, Center
for Biologics Evaluation and Research 1997; pp. 1-4.
11. Pac M, Bernatowska E, Gut Wi wsp.
Efektywnooeć i bezpieczeństwo
szczepionki Tetracoq
. Przegląd Pediatryczny 2002;
30, 4: 288-91.
12. Barbour EK.
Evaluation of 12 stabilizers in a developed attenuated
Salmonella Enteritidis vaccine.
Vaccine 2002; 20 (17-18):
2249-53.
13. Gradon J, Lutwick L.
Maintaining and enhancing vaccine
immunogenicity.
Infect Dis Clin North Am 1999; 13 (1):
39-60.
14. Pharmaceutical products [draft proposal] pharmaceutical
Research and manufacturers of America Bovine Spongiform
Encephalopathy Committee, May 21, 1997.
15. Centers for Disease Control and Prevention: General recommendations
on immunization. Recommendations of the
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)
MMWR 43 (RR-01): 1-38, 1994.
16. Halsey Neal A.
The science of evaluation of adverse events associated
with vaccination.
Seminars in Pediatric Infectious Diseases.
July 2002; 13 (3): 205-16.
17. Clements CJ, Griffiths E.
The global impact of vaccines containing
aluminium adjuvants.
Vaccine 2002; 20: S24-S33.
18. O’Hagan DT, MAc Kichan ML, Singh M. Biomolecular
Engineering 2001; 18: 69-85.
19. Hunter RL.
Overview of vaccine adjuvants: present and future.
Vaccine 2002; 20: S7-S12.
20. Cherin P, Authier FJ, Gherard RK, et al.
Gallium-67 scintigraphy
in macrophagic myofasciitis.
Arthritis Rheum 2000;
43 (7): 1520-6.
21. Gherardi RK, et al.
Macrophagic myofasciitis: an emerging entity
.
Lancet 1998; 352 (9125): 347-52.
22. Mendel:
Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed.,
Copyright 2000 Churchill Livingstone, Inc.
23. Thoelen S, DeClercq N, Tormeporth N, et al.
A prophylactic
hepatitis B vaccine with a novel adjuvant system.
Vaccine
2001; 19: 2400-3.
24
. Podda A.:
the adjuwvanted influenza vaccines novel adjuvants:
experience with the MF59-adjuvanted vaccine.
Vaccine 2001;
19: 2673-80.
Słownik skrótów i terminów
DT – toksoid błoniczy
TT – toksoid tężcowy
TP – toksoid krztuoecowy
PT – toksyna krztuoecowa
PRN – pertaktyna
FHA – fitohemaglutyninia
HBsAg – antygen wirusa hepatitis
PRP – fosforan polirybozytorybitolu (powierzchniowy
antygen Hib)
DTPw – błonica, tężec, acelularny krztusiec
DTPa – błonica, tężec, acelularny krztusiec
toksoid – odzjadliwiona toksyna
Materiały służa informacji z Przewodnika lakarza